Brad Renfro a été découvert par Mali Finn un directeur de casting à l'âge de 10 ans, ce qui l'amènera à jouer par la suite dans le film de Joel Schumacher Le Client sorti en 1994 aux côtés de Susan Sarandon et Tommy Lee Jones.
En 1996, il joue dans le film Sleepers aux côtés de Brad Pitt, Robert De Niro, Kevin Bacon et Dustin Hoffman. En 2001, il co-produit Bully, film de Larry Clark dans lequel il joue le rôle principal, aux côtés de Nick Stahl.
Peu à peu stigmatisé par ses déboires avec la justice et ses addictions, sa carrière stagne. Il se tourne alors vers sa première passion: la musique; et fonde le groupe Frodad.
Sa dernière apparition au grand écran sera dans The Informers, adaptation du recueil de nouvelles Zombies de Bret Easton Ellis sortie à l'été 2008.
Brad Renfro a été retrouvé mort dans sa villa de Los Angeles le 15 janvier 2008 d'une overdose d'héroïne.