Née en 1977 à Atlanta, en Géorgie, elle s'établit bientôt à Edison, dans le New Jersey, puis à Burbank, en Californie, avec sa mère, d'origine irlandaise et d'Europe de l'Est, qui avait divorcé de son père italo-américain, Angelo Bertolotti, quand Brittany Murphy était encore petite. Elle a par la suite deux demi-frères et une demi-sœur.
À l'âge de neuf ans, elle participe, dans le rôle d'une chanteuse, à la comédie musicale Les Misérables, et à l'âge de treize ans, elle est déjà approchée par un manager. À l'âge de quatorze ans, elle interprète le rôle de Brenda Drexell dans la série téléviséeDrexell's Class. Par la suite, elle joue le rôle de Molly Morgan dans Almost Home. En outre, au début des années 1990, elle est la chanteuse principale du groupe Blessed Soul.
Elle a successivement participé à différents films, tels 8 Mile, Clueless, Belles à mourir, Pas un mot et Uptown Girls, en plus de ses différentes apparitions à la télévision, notamment dans Sister, Sister, jusqu'à prêter sa voix dans le dessin animé King of the Hi Elle apparaît également en 2005 dans un clip du groupe Tears for Fears Closest Thing to Heaven (à l'occasion de leur reformation).Elle est également apparue dans d'autres films comme Les Ex de mon mec (2004), considéré comme un échec commercial, et Sin City (2005), acclamé par la critique.
Au printemps 2006, Paul Oakenfold sort le single Faster Kill Pussycat sur lequel Brittany Murphy chante, suivi d'un album sorti le 6 juin aux États-Unis. Brittany prête également sa voix au film d'animation Happy Feet. En 2007, Brittany incarne Jacks, une célibataire séduisante à la recherche de l'amour, dans Love (et ses petits désastres), d'Alek Keshishian.
Le dimanche 20 décembre 2009, vers 8 heures, dans sa propriété (qu'elle avait racheté à Britney Spears), sa mère la retrouve inconsciente dans sa baignoire et appelle les secours. Brittany est déclarée morte deux heures plus tard, lors de son arrivée au centre médical Cedars-Sinai de Los Angeles, suite à une crise cardiaque. L'autopsie réalisée le 21 décembre 2009 révèle que la mort de l'actrice est due à une pneumonie, une grave anémie et un abus de médicaments. Le magazine ELLE déclare que l'overdose de médicaments était due à des anti-dépresseur, anti-fatigue et anti-stress. Elle est enterrée le 24 décembre au Forest Lawn Memorial Park. Son époux, Simon Monjack fut, part la suite, lui aussi retrouvé mort chez lui le 23 mai 2010, il aurait fait une overdose médicamenteuse.
Le Département de la Santé de Los Angeles avança qu'une cause possible de la mort de la comédienne et de son mari pouvait être des moisissures qui tapissaient les murs de la maison du couple. Le bureau du coroner de Los Angeles a rejeté la thèse de la moisissure affirmant qu'aucune indication ne pouvait mener à cette conclusion.
Elle devait jouer dans le film Expendables : Unité Spéciale de Sylvester Stallone. Mais son rôle fut supprimé lors du tournage, quelques temps avant sa mort.Vie privée : Le 10 mai 2007 elle épouse Simon Monjack un scénariste anglais qu'elle rencontra en 2006. Elle eu aussi une relation avec l'acteur Ashton Kutcher entre 2002 et 2003 qu'elle rencontra sur le tournage du film Pour le meilleur et pour le rire. Elle fut également fiancée à Joe Macaluso.
